Un potenziale endpoint primario per studi clinici sulla neuroprotezione del glaucoma

Aug 04, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7098 (2023) Citare questo articolo

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Lo scopo di questo studio retrospettivo e longitudinale è valutare la relazione tra la pendenza MD derivante dai test del campo visivo raccolti in un breve periodo di tempo (2 anni) e gli attuali endpoint raccomandati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per i risultati del campo visivo . Se questa correlazione è forte e altamente predittiva, gli studi clinici che utilizzano le pendenze MD come endpoint primari potrebbero essere impiegati in studi clinici sulla neuroprotezione con una durata più breve e contribuire ad accelerare lo sviluppo di nuove terapie indipendenti dalla IOP. I test del campo visivo di pazienti con o sospetto glaucoma sono stati selezionati da un istituto accademico e valutati sulla base di due endpoint di progressione funzionale: (A) cinque o più posizioni che peggiorano di almeno 7 dB e (B) almeno cinque posizioni di test in base al Algoritmo GCP. Un totale di 271 (57,6%) e 278 (59,1%) occhi hanno raggiunto rispettivamente gli endpoint A e B durante il periodo di follow-up. La pendenza MD mediana (IQR) degli occhi che hanno raggiunto o non raggiunto l'endpoint A e B è stata di -1,19 (da -2,00 a -0,41) rispetto a 0,36 (da 0,00 a 1,00) dB/anno e -1,16 (da -1,98 a -0,40) rispetto a rispettivamente 0,41 (da 0,02 a 1,03) dB/anno (P < 0,001). È stato riscontrato che gli occhi che sperimentavano rapide inclinazioni MD del campo visivo 24-2 in un periodo di 2 anni avevano in media dieci volte più probabilità di raggiungere uno degli endpoint accettati dalla FDA durante o subito dopo tale periodo.

La riduzione della pressione intraoculare (PIO) rallenta significativamente la velocità di progressione del campo visivo per tutti i sottotipi di glaucoma e in tutto lo spettro di gravità della malattia1,2,3,4,5,6. Tuttavia, molti pazienti continuano a progredire nonostante una significativa riduzione della IOP, e questo è spesso attribuito a meccanismi di morte delle cellule gangliari retiniche (RGC) indipendenti dalla pressione, a un'insufficiente riduzione della IOP o a una combinazione di entrambi7,8. Tuttavia, è stato dimostrato che solo la riduzione della pressione intraoculare è un fattore di rischio modificabile per l’insorgenza e la progressione del glaucoma1,2,3,4,5,6,7.

Considerati i recenti progressi nella nostra comprensione dei meccanismi di morte dell'RGC, si stanno studiando una varietà di nuovi approcci per la neuroprotezione del glaucoma9,10. Una delle sfide principali per lo sviluppo di queste terapie neuroprotettive indipendenti dalla pressione intraoculare è la mancanza di endpoint sulla progressione del glaucoma che potrebbero essere testati in studi clinici di durata relativamente breve in una popolazione affetta da glaucoma trattata con terapie concomitanti per la riduzione della pressione intraoculare. La maggior parte degli studi clinici condotti fino ad oggi sulla valutazione degli endpoint di progressione del glaucoma hanno incluso ampie popolazioni seguite per 4 o più anni1,2,3,4,5; il costo di studi simili sarebbe proibitivo sia per gli studi proof-of-concept sulla neuroprotezione che per studi clinici più lunghi e più ampi che mirano all’approvazione normativa. Inoltre, data l'elevata efficacia dei farmaci antiglaucoma attualmente disponibili e degli interventi chirurgici (sia laser che incisionali) nel rallentare la velocità di progressione del campo visivo, non sarebbe possibile condurre tali studi su un gruppo placebo di pazienti non trattati11. Pertanto, la probabilità di trovare differenze statisticamente e clinicamente significative tra i bracci di studio negli studi sul glaucoma neuroprotettivo sarebbe probabilmente piccola e comporterebbe costi sostanziali.

Per affrontare queste sfide si sono svolte due discussioni congiunte tra il National Eye Institute (NEI) dei National Institutes of Health (NIH) e il Food and Drug Administration Center for Drug Development and Research (FDA CDER) promosso dall’Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) per discutere gli endpoint di progressione del glaucoma12,13. I due endpoint funzionali attualmente accettati dalla FDA e discussi durante il simposio sulla progettazione e sugli endpoint della sperimentazione clinica sul glaucoma NEI/FDA sono: (A) progressione del campo visivo definita come differenza media tra i gruppi nella soglia per 5 o più posizioni del campo visivo preselezionate che sono statisticamente significativi e hanno una differenza di almeno 7 dB in più di un esame, e (B) progressione del campo visivo definita come cinque o più punti riproducibili delle posizioni del campo visivo con cambiamenti significativi (P < 0,05) rispetto al basale oltre il Livelli di probabilità del 5% per l'analisi Glaucoma-Change-Probability (GCP)12,14. Data l'elevata specificità di questi criteri, identificare una popolazione di pazienti affetti da glaucoma con un'elevata percentuale di soggetti che raggiungono tali endpoint in un breve periodo di studio (ad esempio 2 anni o meno) è impegnativo e richiederebbe centinaia o migliaia di pazienti per braccio di studio. Secondo la discussione del comitato, un endpoint alternativo sul glaucoma per gli studi pilota dovrebbe avere una forte correlazione e prevedibilità della funzione visiva attuale o futura, come quella misurata con gli endpoint accettabili sopra citati12.